Pillole maggio-giugno 2003

Il Risperidone (Risperdal) può causare gravi effetti indesiderati cardiovascolari.
In studi clinici condotti su pazienti anziani (n=1.230) con psicosi associata alla demenza sono stati segnalati casi di ictus e TIA (attacchi ischemici transitori), ed alcuni casi mortali.
Negli Usa Janssen Pharmaceutica, in accordo con l'FDA, ha modificato gli "warnings" della scheda tecnica del prodotto ed ha inviato ai medici una lettera in cui si dichiara che il Risperidone non è né sicuro né efficace nel trattamento della psicosi associata alla demenza.

L'acido acetilsalicilico previene lo sviluppo di polipi colorettali?

Si è già dimostrato come trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possa indurre la regressione dei polipi colorettali nei pazienti con poliposi familiare.
In questi due studi, randomizzati e in doppio cieco, si è cercato di accertare invece, se la somministrazione di acidi acetilsalicilico sia anche in grado di "prevenire" la formazione di polipi colorettali.
Nel primo studio furono reclutati 635 pazienti affetti da tumore colorettale operato e trattati con aspirina (325 mg/die) contro placebo.
Durante un follow-up medio di 31 mesi i pazienti trattati con aspirina svilupparono la crescita di polipi con frequenza significativamente minore rispetto ai pazienti trattati con placebo (17% contro 27%).
Lo studio fu interrotto precocemente per motivi etici, dati questi risultati favorevoli per il gruppo in trattamento.
Nel secondo studio furono arruolati 1121 pazienti operati da poco di asportazione di almeno 1 polipo adenomatoso. Questi pazienti furono trattati con aspirina a due dosaggi (81 mg e 325 mg) o placebo.
Solo la differenza tra il gruppo trattato con 81 mg di aspirina e il gruppo placebo risultò significativa, mentre non risultò significativa la differenza tra il gruppo placebo e quello trattato con 325 mg.
Si può concludere quindi che il beneficio del trattamento con aspirina è sicuro nei pazienti operati per tumore colorettale, mentre i dati risultano ancora controversi per i pazienti operati di poliposi, con il curioso problema della disparità di effetto inversamente correlata alla dose ancora tutto da studiare.

Sandler RS et al
A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer
N engl J Med 2003 Mar 6; 348-883-90

Baron JA et al
A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas
N engl J Med 2003 Mar 6; 348: 891-9

Crema al pimecrolimus efficace nella dermatite atopica

Circa il 10%-15% dei bambini dei paesi sviluppati va incontro a dermatite atopica. La terapia di questa condizione patologica spesso è problematica. In questo studio si valuta l'effetto di una crema all'1% di Pimecrolimus, immunomodulatore selettivo non steroideo, in 186 bambini affetti da dermatite atopica di lieve o media entità. L'età dei pazienti variava da 3 a 23 mesi.
I pazienti vennero randomizzati per ricevere la crema al Pimecrolimus oppure placebo.
La terapia prevedeva 2 applicazioni per 2 mesi.
Al termine del trattamento si ebbe un numero significativamente superiore di risoluzione completa o quasi completa del quadro nel gruppo di trattamento (54.5% contro 23.8% del gruppo di controllo).
Il gruppo di trattamento mostrò un effetto rapido ed iniziale: nei primi 15 giorni la dermatite scomparve nel 37.4% dei casi.
Durante una fase successiva di 20 giorni i bambini trattati con placebo passarono al trattamento con Pimecrolimus e andarono incontro a risultati paragonabili al gruppo che continuava il Pimecrolimus.
In particolare la crema al Pimecrolimus si dimostrò in grado di eliminare o alleviare notevolmente il prurito nei due terzi dei casi.
Inoltre si dimostrò sicura in test clinici e di laboratorio, con assenza di effetti collaterali significativi.

Ho VC et al
Safety and efficacy of non-steroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants
J Pediatr 2003 feb; 142: 155-62

Diabete tipo 2: più efficace l'intervento multifattoriale

La modifica dei singoli fattori di rischio è efficace nella prevenzione delle complicanze nel paziente diabetico.
In questo studio si esamina il risultato dell'intervento su più fattori di rischio contemporaneamente.
Sono stati randomizzati 160 pazienti di età media di 55 anni affetti da diabete di tipo 2 con microalbuminuria.
I pazienti furono divisi in due gruppi: il primo gruppo fu sottoposto a trattamento intensivo comprendente assistenza dietologica, programmi di esercizio fisico, corsi per smettere di fumare, trattamento con aspirina, ACE-inibitori e AR-inibitori, controllo dell'emoglobina glicata mediante algoritmi di trattamento, controllo stretto della pressione arteriosa e dei livelli dei lipidi. A questi pazienti venivano offerti consulti con un team multidisciplinare ogni 3 mesi.
L'altro gruppo fu sottoposto a terapia convenzionale con obiettivi meno rigorosi, in accordo con le linee guida della Danimarca del 1988.
Durante un follow-up medio di 8 anni, l'endpoint composito (morte cardiovascolare, infarto cardiaco non fatale, intervento sulle coronarie, ictus non fatale, amputazione o intervento chirurgico a carico del sistema vascolare periferico) fu raggiunto nel 24% dei pazienti trattati in maniera intensiva e nel 44% dei pazienti trattati in modo convenzionale. La differenza risultò significativa.
Nel gruppo di intervento intensivo inoltre si rilevarono in misura minore nefropatia, retinopatia, e neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo.

Gaede P et al
Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes
N Engl J Med 2003 Jan 30; 348: 383-93

Alcuni pazienti con attacchi emicranici potrebbero essere affetti da malattia celiaca

La malattia celiaca subclinica è stata associata a vari disturbi neurologici (neuropatia, atassia cerebellare).
Gli obiettivi dello studio, compiuto dai Ricercatori dell'Università del Sacro Cuore di Roma, sono stati:

Hanno preso parte allo studio 90 pazienti con emicrania idiopatica, che sono stati sottoposti a misurazione degli anticorpi antitransglutaminasi plasmatiche (TgA) e degli anticorpi antiendomisio (EmA).
Nel caso di un riscontro positivo i pazienti sono stati sottoposti a conferma endoscopica.
I pazienti a cui è diagnosticata la malattia celiaca, sono stati sottoposti a dieta priva di glutine e seguiti per 6 mesi.
In questo periodo, uno dei 4 pazienti non ha più avuto attacchi emicranici, mentre i rimanenti 3 pazienti hanno presentato un miglioramento riguardo alla frequenza, alla durata e alla gravità dell'emicrania.
Secondo gli Autori alcuni pazienti che soffrono di emicrania potrebbero essere affetti da malattia celiaca; pertanto una dieta priva di glutine potrebbe migliorare lo stato emicranico.

I farmaci antinfiammatori sarebbero in grado di ridurre il rischio di carcinoma polmonare nei fumatori

Esistono pochi dati riguardo all'effetto protettivo dei farmaci antinfiammatori (FANS) nello sviluppo del tumore del polmone nell'uomo.
Lo studio ha valutato la relazione tra impiego regolare dei farmaci antinfiammatori, tra cui l'Aspirina, ed il rischio di carcinoma polmonare.
Hanno preso parte allo studio 1.038 pazienti. Il gruppo controllo era costituito da 1.002 soggetti.
Il rischio relativo di carcinoma del polmone, associato all'uso di antinfiammatori 3 volte o più alla settimana per uno o più anni, è stato di 0,68, significativamente inferiore rispetto al gruppo non trattato.
Non è stata osservata alcuna differenza tra i farmaci antinfiammatori impiegati.
Dallo studio emerge che l'impiego continuativo dei farmaci antinfiammatori potrebbe avere un effetto chemioprotettivo per i soggetti che sono attuali fumatori o per gli ex-fumatori.

In Cina l'epidemia di SARS non si arresta

6 Maggio 2002
La situazione in Cina per quanto riguarda l'infezione da virus SARS si complica di giorno in giorno.
Le Autorità Sanitarie cinesi hanno ammesso che le morti causate dalla Sindrome Respiratoria Acuta sono salite a 206 con 4.280 persone infettate e 160 nuovi casi.
L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha comunicato i primi dati sulla stabilità e sulla resistenza del Coronavirus che causa la SARS.
Il virus è stabile nelle feci (e nelle urine) a temperatura ambiente per almeno 1-2 giorni ed è più stabile (fino a 4 giorni) nelle feci dei pazienti con diarrea (che presentano un pH più alto del normale).
Il virus è inoltre più stabile di quanto ritenuto. Si osserva infatti solo una minima riduzione nella concentrazione virale dopo 21 giorni a 4°C e a -80°C. La temperatura superiore a 56°C uccide invece il Coronavirus in modo rapido.

Mieloma multiplo: l'FDA ha approvato un nuovo farmaco, Bortezomib

L'FDA ha approvato negli Usa l'anticorpo monoclonale Bortezomb (Velcade) nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo, già sottoposti ad almeno due precedenti terapie, o con neoplasia recidivante.
Il Bortezomib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, gli inibitori del proteasoma.
Agisce bloccando l'enzima proteasoma, interrompendo in tal modo diversi pathway, tra cui quelli correlati alla crescita e alla sopravvivenza delle cellule tumorali.

Nuovi markers infiammatori per il danno miocardico: come devono essere usati?

Sta sempre più prendendo piede il concetto che il processo aterosclerotico sia una malattia sistemica in cui l'infiammazione gioca un ruolo importante. L'impiego dei markers sierici dell'infiammazione, (per esempio la PCR) sta acquistando sempre maggior valore, come dimostrano anche recenti importanti lavori (vedi per es NEJM 2003; 347: 1557, 1615).
Colpiti dal battage pubblicitario, i pazienti sempre più spesso si rivolgono al medico di fiducia per la prescrizione di questi nuovi test.
La American Hearth Association e il Center for Disease Control hanno recentemente messo a punto alcune linee guida per l'uso dei markers infiammatori nella prevenzione cardiovascolare.

Queste raccomandazioni possono essere considerate come una guida provvisoria ai test dei markers dell'infiammazione.
Data la mancanza di solide basi di conoscenza sulle strategie che comprendono il test della PCR, non possono ancora essere stabilite regole definitive.
Viene incoraggiato un uso cauto del test in gruppi selezionati di pazienti, ma viene scoraggiato l'impiego routinario per lo screening di popolazione.
Grandi e importanti trials per definire gli ambiti di utilizzo di questi nuovi test sono al momento in corso.

Pearson Ta et al
Markers of inflammation and cardiovascular disease: Application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the Center for disease control and Prevention and the American Heart association
Circulation 2003 Jan 28; 107: 499-511

Nuovo Gold Standard per il trattamento della Leucemia Mieloide Cronica (LMC)

La molecola Imatinib Mesilato (Gleevec) inibisce una proteina responsabile della proliferazione cellulare nella LMC Philadephia positiva.
Vi sono studi che documentano come l'imatinib possa indurre remissioni in pazienti in cui il trattaemento con interferone si è rivelato inefficace.
In questo studio si cerca di valutare l'effetto del trattamento con imatinib come primo trattamento a confronto con il trattamento tradizionale comprendente interferone e citarabina.
Sono stati reclutati e randomizzati 1106 pazienti per ricevere uno dei due trattamenti summenzionati.
L'endpoint primario fu la progressione della malattia, rappresentato da decesso del paziente, sviluppo della cosiddetta crisi blastica o della fase di accelerazione o la perdita di risposta ematologica o citogenetica.
A 18 mesi il 92% del gruppo imatinib contro il 74% del gruppo di terapia combinata non mostrava progressione della malattia. La differenza risultò altamente significativa.
La tossicità risultò molto più comune nei pazienti trattati con terapia di combinazione.

O'Brien Sg et al
Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia
N Engl J Med 2003 Mar 13; 348: 1048-50

Nuovo trattamento per l'epatite cronica B correlata

L'interferone e la lamivudina rappresentavano, fino a poco tempo fa, il gold standard per la terapia dell'epatite cronica B correlata.
Molto recentemente è entrato in commercio una nuova molecola, un analogo nucleosidico, l'adefovir dipivoxil (Hepsera) che è stato valutato in due trial distinti.
Nel primo studio 515 pazienti affetti da epatite cronica B correlata con antigene "e" positivo furono randomizzati per ricevere una dose giornaliera di adefovir (30 mg o 10 mg) contro placebo.
A 48 settimane entrambi i gruppi di trattamento con adefovir mostravano una probabilità significativamente superiore rispetto al gruppo placebo di avere un miglioramento istologico alla biopsia epatica (59% e 53% contro 25%), livelli di HBV DNA sierici non rilevabili (39% e 21% contro 0%) e normali livelli di transaminasi.
La dose di 30 mg si associò con una lieve tossicità renale.
In un secondo studio, 185 pazienti e-antigene negativi furono randomizzati per ricevere dosi giornaliere di adefovir (10 mg) o placebo.
Dopo 48 settimane i pazienti trattati col farmaco presentavano una percentuale significativamente superiore di miglioramenti istologici (64% contro 33%), livelli non riconoscibili di HBV DNA nel siero (51% contro 0%) e normali livelli di transaminasi.
Non furono descritti effetti collaterali importanti.
Anche l'epatite B sta finalmente trovando gli antagonisti più efficaci.

Marcelloin P et al
Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B
N Engl J Med 2003 feb 27; 348: 808-16

Hadziyannis SJ et al
Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B
N Engl J Med 2003 Feb 27; 348: 800-7

"Paraurti" per la frattura del femore

I protettori dell'anca sono cuscinetti protettivi che vengono contenuti in tasche di vestiti appositamente concepiti. Essi sono posizionati in corrispondenza dell'articolazione dell'anca e forniscono una protezione contro le fratture del collo del femore nell'anziano.
Lavori preliminari ne hanno stabilito con certezza l'efficacia.
Ricercatori tedeschi hanno studiato l'applicazione di questi presidi in una popolazione di 942 anziani ospitati in case protette. A 459 pazienti furono dati in dotazione i "paraurti", mentre per 483 pazienti non veniva previsto alcun intervento che non fosse quello adottato in condizioni normali.
Alla consegna dei paraurti seguivano sessioni educative circa il loro corretto impiego e sulla necessità della prevenzione dei traumi.
I gruppi di pazienti vennero seguiti per una media di 14 mesi.
Nel gruppo di intervento si verificarono 21 fratture (4.6%) contro 42 del gruppo di controllo (8.1%).
La differenza non risultò significativa per poco (P=0.07%).
I paraurti vennero indossati dal 67% dei pazienti nel gruppo di intervento che erano caduti e nel 15% dei pazienti caduti nel gruppo di controllo.
Nonostante i numeri non siano del tutto soddisfacenti, il beneficio dei paraurti appare molto interessante.

Meyer G et al
Effect on hip fractures of increased use of hip portectors in nursing homes: Clusters randomised controlled trial
BMJ 2003 Jan 11; 326: 76-8

Questioni ancora aperte sulla SARS

Secondo l'OMS, il virus che sarebbe l'agente causale della SARS (Sindrome Respiratoria Acuta Grave) è un nuovo Coronavirus, mai identificato finora negli uomini e negli animali.
Molte questioni rimangono ancora aperte sull'infezione causata dal virus della SARS.
Lo studio dei casi importati di SARS, cioè di persone colpite mentre viaggiavano nei Paesi a rischio, ha dimostrato che se la malattia viene prontamente identificata, ed in pazienti isolati e sottoposti a terapia, l'incidenza di infezioni secondarie è bassa.
Questo indicherebbe che il virus della SARS viene trasmesso, nella maggioranza dei casi, attraverso secreti respiratori durante stretti contatti da-persona-a-persona.
L'epidemia di SARS che ha colpito ad Hong Kong gli abitanti del complesso edilizio Amoy Gardens, può rappresentare un buon modello per lo studio della diffusione della SARS.
Quasi contemporaneamente sono stati segnalati 321 casi di SARS tra i residenti del complesso edilizio.
L'infezione da SARS che ha colpito gli abitanti dell'Amoy Gardens è risultata da subito di maggiore gravità clinica rispetto all'infezione che ha colpito altre persone ad Hong Kong.
Il 20% dei casi riscontrati nell'Amoy Gardens ha richiesto terapia intensiva contro il 10% degli altri casi verificatesi ad Hong Kong.
Il 66% dei pazienti, residenti all'Amoy Gardens, ha presentato diarrea rispetto al 2-7% degli altri casi.
In una prima fase le persone morte a causa della SARS erano anziane ed affette da patologie cardio-respiratorie. Ora le morti interessano anche persone sane e più giovani.
Gli Esperti dell'OMS hanno cercato di dare delle spiegazioni a questi eventi. Gli abitanti dell'Amoy Gardens potrebbero essere venuti in contatto con cariche virali più elevate, o che il virus abbia subito una mutazione e sia diventato più virulento.
In Vietnam l'epidemia di SARS, invece, sembrerebbe essersi arrestata, confermando l'efficacia delle misure di controllo messe a punto al French Hospital di Hanoi.
Nessun nuovo caso mortale sarebbe stato segnalato in Vietnam ed i pazienti attualmente ricoverati per SARS sarebbero 10, ma non si troverebbero in condizioni critiche.

Resistenza al Tamoxifen

Un marcatore enzimatico (scoperta effettuata da scienziati dell'Università dell'Illinois di Chicago) potrebbe consentire di prevedere quali pazienti che soffrono di tumore del seno risponderanno bene al Tamoxifen, permettendo lo sviluppo di terapie appropriate a seconda dei casi. Il Tamoxifen è ormai usato da più di 25 anni per curare i pazienti con particolari tipi di tumori del seno. Ma il farmaco non è efficace per tutti i pazienti e, fino a oggi, i medici e i ricercatori non sono in grado di prevedere chi ne riceverà benefici e perché.
In un articolo pubblicato sulla rivista "British Journal of Cancer", la farmacologa Debra Tonetti presenta i risultati di uno studio che identifica un possibile indicatore di resistenza al Tamoxifen.
Il tamoxifen agisce bloccando gli effetti dell'estrogeno, che favorisce la crescita delle cellule del tumore del seno contenenti il recettore dell'estrogeno. Tuttavia, in uno studio retrospettivo, Tonetti ha scoperto che i pazienti in cui la malattia era ricorrente avevano livelli alti di un enzima chiamato proteina chinasi C alfa (PKC-alfa), mentre i pazienti che non presentavano ricorrenza della malattia per almeno cinque anni avevano livelli di PKC-alfa molto bassi o pari a zero.
"La produzione eccessiva di PKC-alfa - spiega Tonetti - può essere usata per predire chi non risponderà al tamoxifen. Inoltre, abbiamo scoperto che nei topi i tumori che superproducono PKC-alfa regrediscono completamente con un trattamento dell'estrogeno".
Queste scoperte potrebbero guidare verso importanti applicazioni terapeutiche per i malati di tumore del seno.

Rischio di perforazione dopo colonscopia e sigmoidoscopia

Questo studio compiuto presso la Columbia University a New York (Usa) ha confrontato l'incidenza di perforazione intestinale nel corso della colonscopia e della sigmoidoscopia nello screening colorettale.
Sono stati individuati soggetti senza malattia tumorale, che erano stati sottoposti a colonscopia o sigmoidoscopia tra il 1991 ed il 1998 ed è stata calcolata l'incidenza ed il rischio di perforazione entro 7 giorni dalla procedura.
Ci sono state 77 perforazioni dopo 39.286 colonscopie (incidenza 1,96/1000 procedure) e 31 perforazioni dopo 35.298 sigmoidoscopie (incidenza 0,88/1000 procedure).
Dopo aggiustamento, l'odds ratio (OR) di perforazione con la colonscopia rispetto alla perforazione con la sigmoidoscopia è stato di 1,8 (CI:1,2-2,8).
Il rischio di perforazione con entrambe le perforazioni è aumentato con l'aumentare dell'età e con la presenza di 2 o più comorbidità.
Il rischio di morte è risultato aumentato in coloro che avevano avuto una perforazione sia dopo colonscopia (OR = 9) che dopo sigmoidoscopia (OR = 8,8).
Da questo studio emerge che il rischio di perforazione dopo colonscopia è circa il doppio rispetto alla sigmoidoscopia

SARS e sistema immunitario

I risultati di uno studio di tre settimane su 75 pazienti di SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) nel quartiere residenziale di Amoy Garden a Hong Kong forniscono nuove informazioni sulla progressione della nuova forma di polmonite. Lo studio è stato pubblicato sul sito web della rivista "The Lancet".
Ad Amoy Garden, un complesso residenziale di Hong Kong, attorno al 24 marzo si è verificato un alto numero di casi di SARS, con 321 persone colpite. Le investigazioni hanno suggerito che la fonte del contagio fosse da collegare a un sistema fognario difettoso, inizialmente contaminato dagli escrementi di una persona infetta da SARS che aveva visitato il complesso. I primi 75 pazienti adulti, appartenenti a 57 unità familiari, sono stati ricoverati all'United Christian Hospital con un diagnosi clinica di SARS. K.Y. Yuen e colleghi dell'Università di Hong Kong e dell'ospedale hanno studiato questi pazienti in prospettiva per stabilire la patogenesi e l'impatto del trattamento ricevuto.
I pazienti, cui è stato somministrato un trattamento standard a base di ribavirina, un agente antivirale, e di corticosteroidi, sono stati seguiti per tre settimane. Per molti di essi è emerso un identico schema, con un miglioramento dei sintomi nella prima settimana seguito da un peggioramento nella seconda. La febbre, per esempio, inizialmente è calata, ma l'85 per cento dei pazienti ha sviluppato una febbre ricorrente dopo nove giorni.
Nell'80 per cento dei casi, dopo una settimana i raggi X hanno rivelato un peggioramento della condizione dei polmoni. Nella terza settimana, molti pazienti hanno sviluppato problemi respiratori che in certi casi richiedevano la ventilazione meccanica. I ricercatori ritengono che il deterioramento clinico dei pazienti nella seconda settimana dopo il ricovero non sia collegata alla replicazione virale incontrollata, ma sia associata a una risposta eccessiva del sistema immunitario all'infezione del virus.

Scoperto il meccanismo degli acufeni

Uno strano effetto collaterale dell'udito, che da tempo incuriosisce gli scienziati, potrebbe essere provocato dai circuiti anti-rumore presenti nel cervello. Lo affermano alcuni scienziati del dipartimento di fisica dell'Università Tecnica di Monaco di Baviera in un articolo pubblicato sulla rivista "Physical Review Letters". Jan-Moritz Franosch e colleghi sono convinti che il loro modello del cosiddetto "Zwicker Tone" possa guidare verso nuove cure per un disturbo uditivo noto come tinnitus, o ronzio auricolare.
Quando si viene esposti a un "rumore bianco", un segnale sonoro a banda larga, che contiene un gap di frequenze, il cervello "sentirà" un suono a una determinata frequenza per diversi secondi dopo che il vero segnale è terminato. Questa illusione uditiva, nota come Zwicker Tone, è sorprendente in quanto la nota percepita dal cervello corrisponde a una frequenza che cade proprio nel mezzo del gap del segnale originale.
Gli scienziati concordano sul fatto che lo Zwicker Tone non abbia origine nella chiocciola o nel nervo uditivo, ma finora sono stati incapaci di spiegare il fenomeno in termini di attività neuronale. Le insolite caratteristiche legate alla frequenza escludono la possibilità che i neuroni stimolati rimangano attivi per un breve periodo dopo che il segnale è cessato, il che rende lo Zwicker Tone fondamentalmente diverso dall'"abitudine" dei neuroni che producono immagini persistenti nel sistema visivo.
Franosch e colleghi avrebbero scoperto che l'effetto, che si verifica per diverse configurazioni sonore che contengono rumore su banda larga, è prodotto dai neuroni del sistema di soppressione del rumore nel cervello. Se una tonalità pura viene sovrapposta a un rumore bianco, i neuroni che rispondono al suono sopprimono l'attività dei neuroni che riducono il rumore in un range di frequenze attorno a quella della particolare tonalità. Questo effetto è però asimmetrico, e i neuroni anti-rumore a frequenza più bassa di quella tonalità rimangono inibiti per un certo periodo anche dopo che il segnale è cessato: in questo modo il cervello "sente" una tonalità di questa frequenza più bassa.
Grazie a una simulazione al computer, i ricercatori sono stati in grado di spiegare il fenomeno e ritengono che il modello possa mostrare come il sistema uditivo gestisce il rumore. Questo potrebbe aiutare i pazienti che soffrono di ronzio auricolare, i quali "sentono" ininterrottamente rumori alle frequenze corrispondenti alla loro perdita di udito.

I farmaci ipocolesterolemizzanti possono causare disfunzione erettile?

La relazione tra farmaci che abbassano i livelli di colesterolo (ipocolesterolemizzanti) e la disfunzione erettile è controversa.
I Ricercatori del College of Medicine dell'University of Wales a Wrexbam in Gran Bretagna hanno compiuto sull'argomento una revisione consultando diversi database elettronici e richiedendo informazioni alle Agenzie regolatorie.
Dalla letteratura, definita significativa, anche se talvolta di origine non chiara è emerso che i fibrati possono dar origine a disfunzione erettile.
Le Autorità regolatorie hanno comunicato di aver ricevuto segnalazioni di casi di disfunzione erettile dopo assunzione delle statine.
Anche dagli ultimi studi clinici sta emergendo l'evidenza che le statine possono causare disfunzione erettile.

Utile l'integrazione vitaminica nella mezza età

Il battage pubblicitario che riguarda la somministrazione di polivitaminici a scopo preventivo in soggetti non più giovani è molto insistente.
In questo studio si è cercato di capire se questi prodotti abbiano un qualche effetto reale o sfruttino solo l'effetto placebo per coltivare l'illusione di "curare" gli anni che passano e le prestazioni che si affievoliscono.
Sono stati reclutati 158 pazienti di età 45 o più, che sono poi stati randomizzati per ricevere una dose giornaliera di integratori minerali e vitaminici o placebo per la durata di un anno.
I pazienti furono stratificati per età e presenza o meno di diabete.
Alla partenza dello studio si osservò che i pazienti con diabete avevano una probabilità maggiore dei presentare carenza di almeno un micronutriente.
Lo studio sembra dimostrare alcune effettive utilità del trattamento: un numero significativamente minore di pazienti che furono trattati con vitamine riportò sintomi di patologia infettiva (come per esempio infezioni del tratto respiratorio superiore) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (43% contro 73%).
Inoltre l'incidenza globale di episodi infettivi fu significativamente minore nei pazienti più giovani di 65 anni trattati con integratori (RR 0.6) o che erano affetti da diabete (RR 0.2) rispetto ai corrispondenti gruppi trattati con placebo.
Non fu rilevato alcun effetto sulla qualità della vita correlata alle condizioni fisiche e mentali.
Questo lavoro è importante poiché è il primo che dimostra come farmaci ritenuti finora pressochè inutili (almeno nei paesi industrializzati) e talvolta neppure iscritti nella farmacopea ufficiale possano avere una loro validità, anche se l'ambito in cui si sono dimostrate efficaci è abbastanza inaspettato e necessita di ulteriori studi chiarificatori.

Barringer TA et al
Effect of a multivitamin and mineral supplement on infection and quality of life: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Ann Intern Med 2003 Mar 4; 138: 365-71

Uno studio americano afferma che un vaccino contro la polmonite è in grado di ridurre le placche che ostruiscono le arterie nei topi. Questo fa sperare i ricercatori di poter sviluppare un vaccino contro diverse malattie cardiache negli esseri umani.
Secondo i ricercatori dell'Università della California di San Diego, i topi vaccinati con un tipo di batterio che provoca la polmonite hanno mostrato una riduzione del 21 per cento di arteriosclerosi, l'accumulo di depositi grassi nelle arterie e nei vasi sanguigni che può condurre ad attacchi di cuore e colpi apoplettici. Il vaccino, afferma Joseph Wiztum, co-autore dello studio pubblicato sulla rivista "Nature Medicine", attiva elementi del sistema immunitario per combattere sia il processo di infiammazione che porta all'arteriosclerosi sia i microbi che causano la polmonite.
"Le LDL (lipoproteine a bassa densità, o colesterolo cattivo) - spiega Wiztum - sono immunogeniche: quando si ossidano, il sistema immunitario le riconosce". I topi producono anticorpi per le LDL che si legano alle molecole di grasso e impediscono loro di trasformarsi in depositi di placche e lesioni.
Il prossimo passo sarà quello di identificare e caratterizzare meglio la risposta immunitaria equivalente negli esseri umani, il cui sistema immunitario è molto più complesso, nella speranza di progettare un vaccino specifico per l'arteriosclerosi.

Altro importante lavoro sulla prevenzione delle fratture da osteoporosi mediante somministrazione di vitamina D.
Sono stati arruolati 1686 pazienti (1037 uomini e 649 donne) di età compresa tra 65 e 85 anni.
Il gruppo di trattamento riceveva una dose di vitamina D di 100.000 U per via orale ogni 4 mesi.
Durante 5 anni di trattamento si ebbero 268 fratture delle quali 147 in siti anatomici usualmente interessati da fratture osteoporotiche.
A paragone del gruppo placebo, il gruppo di trattamento mostrò un numero significativamente minore di primi episodi di frattura (RR 0,78 - 22% in meno) e meno prime fratture nei comuni siti anatomici interessati dall'osteoporosi (RR 0.67 - 33% in meno).
Il calcolo statistico ha permesso di valutare che per evitare una frattura bisogna trattare 250 pazienti.
Inoltre le modalità di somministrazione utilizzate appaiono molto promettenti per la compliance.

Trivedi DP et al
Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: Randomised double blind controlled trial
BMJ 2003 Mar 1; 326: 469-72

Radioprotezione: norme severe per i minorenni

Maria è una bambina che, rimasta orfana, riveste verso il fratellino minore, in parte, anche il ruolo di madre. Arrivata in Italia ancora minorenne insiema la fratellino più piccolo, ha trovato ospitalità presso alcuni parenti immigrati prima di lei; si è ben inserita nella scuola e nella società, e ha trovato in Italia mun notevole miglioramento del livello di vita a cui era abituata, ma la sua serena felicità è stata disturbata da un episodio che non ha saputo spiegarsi.
Al fratellino, affetto da una tosse stizzosa e ribelle, venne prescritto un controllo radiologico del torace, nel dubbio si trattasse di una forma tubercolare. Accompagnato in ospedale, non le era stato permesso di rimanergli accanto mentre effettuava la radiografia ma era stata cortesemente ma fermamente allontanata. Il bambino, che ancora non comprende bene l'italiano, si disperava e piangeva, ma i medici erano stati irremovibili: lei non poteva rimanergli accanto. "Ma perchè?" si chiedeva Maria...

Per capire i motivi dell'accaduto, occorre esaminare il disposto del D.L. 26 Maggio 2000 n.187, pubblicato sulla G.U. del 05/06/2001, che disciplina le disposizioni della radioterapia.

La diffusione delle sorgenti di raggi X e la facilità degli accertamenti radiologici, ha fatto sì che ci si dimenticasse la potenziale pericolosità delle radiazioni ionizzanti, e se ne abusasse effettuando accertamenti per motivi non strettamente necessari. La storia clinica di molti pazienti è in effetti costellata da un numero di accertamenti radiologici francamente eccessivo, sommatisi nel tempo e prescritti per le più svariate ragioni, senza piena coscienza del loro accumulo e dell'importanza clinica che ne potrebbe derivare.
La recente normativa, quindi, è intervenuta a disciplinare in modo particolarmente severo i trattamenti non finalizzati ad una immediata utilità diagnostica o terapeutica, come ad esempio quelli finalizzati alla ricerca scientifica e a scopi medico-legali.

La base normativa
I principi di base della nuova normativa sono quelli di giustificazione e di ottimizzazione.
Il primo (giustificazione) prevede il divieto di esposizione non giustificata alle radiazioni ionizzanti. L'esposizione, per essere considerata giustificata, deve comportare vantaggi in termini di diagnosi o terapia rispetto ad altre metodiche che comportino minore esposizione alle radiazioni ionizzanti. Il medico specialista ha il compito di effettuare tali valutazioni.
Il principio di ottimizzazione invece stabilisce che le dosi dovute a esposizioni per finalità mediche debbano essere mantenute a livello più basso ragionevolmente ottenibile, compatibilmente con le finalità che si vogliano raggiungere.
In base a questi principi, viene disciplinata tutta una serie di casi particolari:
L'art. 3, ai commi 7 e 8, sottolinea come le esposizioni a soggetti che non siano direttamente interessati a problemi terapeutici o diagnostici ma che si espongono per motivi di assistenza ad altri soggetti debbano essere sottoposti a vincoli e ad attenzioni particolari, sia per quanto riguarda la dose assorbita (allegato 1 parte I) sia per quanto riguarda la valutazione del rapporto costo beneficio.
Dal disposto dell'art. 3 comma 9 e all'art.1 comma deriva poi una proibizione assoluta per le donne in gravidanza e per soggetti minori di anni 18 di prestare assistenza a persone esposte alle radiazioni. (e questo è appunto il caso di Maria).

Le categorie protette
La legge, su questo aspetto, è precisa e tassativa, ma va anche oltre: l'articolo 10 disciplina in modo particolare la protezione durante la gravidanza e l'allattamento, prevedendo che i responsabili prestino particolare attenzione (eventualmente sulla base della valutazione dosimetrica) alla giustificazione, alla necessità e all'urgenza, fino a prevedere, in caso di dosi radioattive che possano essere di rischio per il bambino, anche la temporanea o definitiva interruzione dell'allattamento.
Tornando al caso delle persona che prestino assistenza ai soggetti che praticano trattamenti radiologici, l'allegato 1 parte I, specifica che l'esposizione è da considerarsi giustificata se queste persone collaborano a certi compiti ritenuti importanti: posizionare o sorreggere i pazienti in caso di esami radiodiagnostici, accogliere assistere o confortare pazienti portatori di radioattività in seguito a prestazioni diagnostiche o a trattamento radioterapico. Questa categoria comprende essenzialmente soggetti volontari, esterni alla struttura, e non comprende i lavoratori dipendenti o comunque operanti nella struttura stessa.
Per questi volontari l'allegato 1 parte II prevede che l'esposizione deve limitarsi ai casi di stretta necessità; lo specialista può valutare l'opportunità di eventuali visite ai pazienti radioattivi; viene stabilito, in caso di radioattività particolarmente rischiosa, il ricovero protetto con raccolta delle deiezioni dei pazienti.
Sono esclusi da queste rigide disposizioni alcuni casi elencati dalla legge stessa, fino a dosi esattamente specificate (come il caso di somministrazione di iodio radioattivo per ipertiroidismo o di sostanze radioattive per alcuni disordini meloproliferativi o cancerosi).
In tutti i casi viene stabilito che debbano essere fornite al paziente e rese note ai suoi famigliari le necessarie informazioni sui rischi delle esposizioni, istruzioni e norme di comportamento.

La ricerca scientifica
"La ricerca con radiazioni ionizzanti su persone deve venire giustificata sulla base del beneficio diretto che può derivarne per le persone esposte o, allorchè questa non sia ipotizzabile, sulla base dell'utilità sociale dei risultati conseguibili. Non è ipotizzabile beneficio diretto nel caso di ricerca utilizzante volontari sani. Ad essi sono equiparati i pazienti con patologia non coerente con l'oggetto della ricerca".
"Le donne con gravidanza accertata o sospetta sono escluse dalla partecipazione e ricerca con radiazioni ionizzanti. Le donne che allattano al seno sono escluse da ricerche che comportino somministrazioni di radionuclidi o radiofarmaci. Soggetti in età infantile possono venire utilizzati solo per ricerche su patologie proprie dell'età infantile di cui siano affetti e nell'ipotesi di un beneficio diretto... è vietata l'esposizione per ricerca di persone che abbiano già ricevuto esposizione a radiazioni ionizzanti in precedenti programmi di ricerca e per le quali non siano prospettabili benefici diretti".
In questi casi la giustificazione deve essere particolarmente accurata tenendo conto dell'utilità sociale attesa.

Considerazioni
È da considerare come la legge sia finalizzata ad disciplinare una scala di priorità tra diversi beni da proteggere. A questo fine la norma antepone l'evitamento di un rischio reale, concreto e dimostrato (quale l'esposizione eccessiva a radiazioni ionizzanti) ad un beneficio reale ma considerato secondario e transitorio (quale il conforto morale ad un bambino sottoposto a raggi X).
Da questo punto di vista va valutata la severità della normativa, rigidas nella protezione dei minori e, caso ancora più serio, delle donne in gravidanza, allorchè il divieto è legato a chiari e giustificabili principi di tutela del feto.
È evidente come casi estremi, come quello di Maria, siano piuttosto rari: il conforto al soggetto sottoposto a raggi X può esser offerto, nella maggioranza dei casi, anche da persona alternativa alla minorenne (quale un familiare maggiorenne: padre, nonno, un vicino di casa particolarmente intimo). Inoltre un comune esame radiologico non comporta generalmente tempi talmente lunghi e modalità talmente stressanti da comportare la possibilità concreta di un trauma psichico irreversibile nel soggetto malato. Il problema può realmente porsi nel caso di una lunga radioterapia oncologica.
Occorre considerare che nella maggior parte dei casi, i minori sposati e con figli acquistano lo status di "minorenni emancipati", aventi cioè diritti civili per certi aspetti (anche se non completamente) paragonabili a quelli dei maggiorenni e quindi in grado di richiedere possibilità di deroga alla normativa troppo "severa". Tale deroga, a nostro parere, non può però essere concessa tout-court dal medico, ma necessiterebbe di autorizzazione da parte del Giudice Tutelare.
Nel caso di una lunga radioterapia oncologica, la legge non proibisce la convivenza, ma si limita a indicare linee di condotta tese a ridurre al minimo i rischi potenziali.
In complesso si tratta di una legge tesa a tutelare soprattutto le persone da un uso troppo disinvolto dei trattamenti radiologici e radioterapici.

Daniele Zamperini (pubblicato, con qualche modifica, su "Occhio Clinico" n. 1-2, febbraio 2003)

Rubrica gestita dall'ASMLUC: Associazione Specialisti in Medicina Legale Università Cattolica (a cura di D. Z.)

ACCORDO 13 marzo 2003 tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano

sugli obiettivi e sul programma di formazione continua per l'anno 2003, di cui ai commi 1 e 2 dell'art. 16-ter del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni, proposti dalla Commissione nazionale per la formazione continua. (GU n. 85 del 11-4-2003)

LA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO, LE REGIONI E LE PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E BOLZANO Visti gli articoli 2, comma 2, lettera b) e 4, comma 1, del decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281, che affidano a questa Conferenza il compito di promuovere e sancire accordi tra Governo e regioni, in attuazione del principio di leale collaborazione, al fine di coordinare l'esercizio delle rispettive competenze e svolgere attività di interesse comune; Visto l'art. 16-bis del decreto legislativo n. 502 del 30 dicembre 1992, e successive modificazioni, che prevede che l'attività di formazione continua comprenda l'aggiornamento professionale e la formazione permanente, per il miglioramento dell'efficacia, efficienza e appropriatezza dell'assistenza erogata dal Servizio sanitario nazionale; Visto l'art. 16-ter del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni, che prevede l'istituzione della Commissione nazionale per la formazione continua, cui è affidato il compito di definire, con programmazione pluriennale, sentita la Conferenza Stato-Regioni, nonchè gli ordini ed i collegi professionali interessati, gli obiettivi formativi di carattere nazionale, con particolare riferimento all'elaborazione, diffusione, e adozione delle linee guida e dei percorsi diagnostico-terapeutici; e che dispone inoltre che la suddetta Commissione deve anche definire i crediti formativi, indirizzi per l'organizzazione di programmi, criteri e strumenti di valutazione delle esperienze formative di "Educazione continua in medicina", nonchè i requisiti per l'accreditamento delle società scientifiche, soggetti pubblici e privati e verificarne la sussistenza; Rilevato che l'attività di formazione continua di che trattasi, rientra nella materia "Tutela della salute" affidata alla potestà legislativa concorrente delle regioni, secondo le modifiche apportate all'art. 117 della Costituzione dalla legge costituzionale 18 ottobre 2001, n. 3; Visto l'Accordo sancito da questa Conferenza il 20 dicembre 2001 (repertorio atti n. 1358) tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano, sugli obiettivi di formazione continua di interesse nazionale di cui ai commi 1 e 2 dell'art. 16-ter del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni, con il quale, al fine di assicurare una leale e produttiva collaborazione nelle materie di comune interesse, soprattutto nella fase di transizione verso la compiuta attuazione del nuovo impianto costituzionale, si convenne, tra l'altro (punto 3), che l'accordo diventasse lo strumento per assumere decisioni relative ad aspetti e criteri sia generali che di carattere prescrittorio del programma ECM; Vista la proposta di accordo in oggetto, trasmessa dal Ministro della salute l'11 dicembre 2002; Considerato che, in sede tecnica l'8 gennaio 2003, i rappresentanti regionali hanno avanzato alcune osservazioni e proposte di modifica e che l'esame del provvedimento è stato rinviato alla successiva riunione del 29 gennaio 2003; che, in tale sede, i rappresentanti regionali hanno presentato una proposta di accordo sui cui contenuti il rappresentante del Ministero della salute si è riservato una valutazione; Vista la nota del 13 marzo 2003, con la quale il Ministero della salute ha comunicato il proprio avviso favorevole sul testo consegnato dalle Regioni nella riunione tecnica del 29 gennaio 2003, ivi compresa la modifica al punto 7 dello stesso di sostituzione della parola "promosse" con la parola "accreditate"; Considerato che, nel corso dell'odierna seduta di questa Conferenza, l'argomento è stato posto, ancorchè non iscritto, all'ordine del giorno su richiesta dei presidenti delle regioni e che il Ministro della salute ha dichiarato il proprio assenso all'esame nel testo del presente accordo come proposto dalle regioni, ivi compresa la modifica al punto 7 dello stesso di sostituzione della parola "promosse" con la parola "accreditate"; Acquisito l'assenso del Governo e dei presidenti delle regioni e province autonome, espresso ai sensi dell'art. 4, comma 2, del decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281;
Sancisce il seguente accordo tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano nei termini sotto indicati:

Il pagamento del Plus orario è dovuto solo in presenza di delibere valide ed efficaci (Consiglio di Stato)

Con decisione n. 6629, del 2 dicembre 2002, rifacendosi anche a precedenti decisioni, i giudici di Palazzo Spada hanno definito e individuato dettagliatamente la disciplina del c.d. plus orario, hanno precisato che il diritto al pagamento sussiste solo in presenza di delibere valide ed efficaci, in mancanza, invece, la posizione soggettiva vantata dal sanitario è solo di interesse legittimo.
La motivazione della sentenza chiarisce che "l'istituto del plus orario è una forma di premio alla produttività disciplinato prima dal D.P.R. 25.6.1983 n. 348, poi dal D.P.R. 20.5.1987 n.270 e quindi dal D.P.R. 28.11.1990 n.384, che è dovuto agli operatori sanitari che concorrono personalmente e direttamente all'erogazione delle prestazioni incentivate per l'attività resa oltre l'orario ordinario e/o straordinario e da retribuire nei limiti preventivamente programmati ed autorizzati dall'amministrazione secondo le quote di riparto del relativo fondo (V. le decisioni di questo Consiglio, A.P. n. 7 del 13.10.1998 e di questa Sezione n. 1979 del 31.12.1998).
Inoltre, la situazione soggettiva del dipendente al pagamento del plus orario effettivamente prestato ha natura di diritto soggettivo solo quando il servizio sia stato svolto in conformità a delibere autorizzative valide ed efficaci, mentre in difetto di tali condizioni ha consistenza di interesse legittimo da far valere nel termine di decadenza (V. la decisione di questa Sezione n. 232 del 10.3.1999)".

Visite senza "fasce orarie" per i lavoratori infortunati sul lavoro

Diversamente dal dipendente assente per malattia, il lavoratore dipendente in infortunio non ha l'obbligo di rispettare le fasce per le visite di controllo medico (Corte di Cassazione sez. Lavoro Sentenza n. 1247 del 30 gennaio 2002)

Con la sentenza n. 1247/2002, la Corte Suprema di Cassazione ha nuovamente ribadito il principio secondo il quale "le norme relative alle fasce orarie di reperibilità che il lavoratore deve osservare ai fini del controllo del suo stato di malattia in caso di assenza dal lavoro, riguardano solo gli accertamenti relativi alle malattie ordinarie (espressamente previsti dall'articolo 5 della legge 638/1983) e non anche quelli sullo stato di inabilità conseguente ad infortuni sul lavoro".

La Corte osserva altresì come l'obbligo sancito dall'articolo 4 del decreto ministeriale 15 luglio 1983, il quale prevede, all'articolo 4, che "L'orario di reperibilità del lavoratore entro il quale devono essere effettuate le visite mediche di controllo è dalle ore 10 alle 12 e dalle 17 alle 19 di tutti i giorni, compresi i domenicali o festivi", incida direttamente sul diritto del lavoratore, quale cittadino, alla libertà di movimento sul territorio dello Stato, previsto dall'articolo 16 della Costituzione (v. precedenti sentenze n. 1453 del 20 febbraio 1999 e n. 5414del il 2 giugno 1998).
"Le norme relative alle fasce orarie di reperibilità che il lavoratore deve osservare ai fini del controllo del suo stato di malattia in caso di assenza dal lavoro (di cui all'art. 5, comma quattordicesimo, del D.L. n. 463 del 1983, convertito nella legge n. 638 del 1983) riguardano soltanto gli accertamenti relativi alle malattie ordinarie (espressamente previsti dalla citata disposizione) e non anche quelli sullo stato di inabilità conseguente ad infortuni sul lavoro, non potendo la disposizione stessa non interpretarsi restrittivamente, data la sua incidenza sul diritto del lavoratore quale cittadino alla libertà di movimento sul territorio dello Stato, previsto dall'art. 16 Cost".
Nella sentenza 5414 si affermava anche che era affetta da nullità - rilevabile d'ufficio - una eventuale clausola del contratto collettivo che estendesse l'obbligo del rispetto delle fasce orarie alle infermità del dipendente da infortunio sul lavoro, anche se solo a fini disciplinari.

Da ciò discende che qualsiasi sanzione disciplinare irrogata per il solo fatto che il dipendente non abbia mantenuto la reperibilità durante le citate "fasce" in caso di assenza dal servizio causata da infortunio occorso durante il servizio medesimo dovrà essere considerata illegittima.

La normativa prevede però la possibilità (e il diritto), da parte dell'Amministrazione, a disporre opportuni controlli, mediante visite mediche previste e normate dagli articoli 32 e 34 d.P.R. 30 maggio 1957, n. 686, recante "Norme di esecuzione del testo unico delle disposizioni sullo statuto degli impiegati civili dello Stato, approvato con decreto del Presidente della Repubblica 10 gennaio 1957, n. 3", e sia in base all'art. 5 della legge n. 300 del 1970, sia in base alla contrattazione collettiva che eventualmente lo consenta espressamente."

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